编者按
当前，人类从食物、饮用水、药物及个人护理品等不同来源接触各种化学物质，但这些化学物质的毒理学效应尚不清楚。与此同时，用于医药、农业、工业、环境领域的新化学物质数量快速增长，亟需对这些化学物质的毒性进行有效评估。然而，传统动物实验方法存在耗时、昂贵、通量低、伦理争议等局限性，也无法揭示多蛋白协同参与的复杂毒理机制；现有的大数据与机器学习 (QSAR)，通过公开数据库和算法进行预测，但其存在“黑箱”问题，缺乏对毒性机制的深入理解，模型可解释性也较差；基于特定靶标ToxCast、Tox21等的筛选方法，可以捕捉化学药品对直接结合蛋白的作用，但无法捕捉由蛋白质互作组（PPI）介导的间接作用。因此，亟需从全局视角揭示化学品与疾病的毒理机制，建立机制性、通用性的化学药品毒性预测方法。
近期，环特生物客户、南京信息工程大学人工智能学院智能医学图像计算江苏高校重点实验室甘晓教授和环境科学与工程学院高北副教授研究团队在环境科学领域顶级期刊Environmental Science & Technology（中科院一区 Top 期刊， IF=11.3）上发表了最新研究成果，该研究利用斑马鱼急性毒性实验、人类暴露组（Human Exposome）数据分析进行了双重验证，建立了基于人类蛋白质互作网络（PPI）的化学药品共性毒理理论和毒性预测方法，并首次从系统层面揭示化学品引起疾病的共性规律，建立了全新的多学科交叉毒理学研究范式，展现了该框架的实用价值与广泛适用性。
本研究中，斑马鱼实验由环特生物开展，斑马鱼急性毒性实验表明，农药多效唑暴露在斑马鱼中会引发剂量依赖性的多种器官形态异常，验证了其形态异常与PPI网络预测疾病的高度吻合，证实了理论框架对急性毒性预测的准确性。欢迎新老客户咨询！
01、研究亮点
首次系统性提出并验证了基于人类蛋白质互作网络（PPI）的化学药品共性毒理理论和毒性预测方法，从系统层面揭示了化学品引起疾病的共性规律，建立了全新的多学科交叉毒性研究与预测新范式；
在斑马鱼急性毒性实验和人类暴露组数据分析中，进行了双重实验与临床验证，证实了框架的可靠性与普适性；
成功预测并实验验证了多效唑能破坏葡萄糖稳态（引起高血糖）这一此前未知的毒性，并解释了在COVID-19药物筛选中，细胞毒性药物的靶点同样与疾病模块网络接近，从而揭示了毒理与药理在蛋白质相互作用角度的同源性。
论文逻辑框架
02、主要研究成果
1. 基于人类蛋白质互作网络，揭示化合物靶标与疾病关联蛋白模块的拓扑邻近关系
研究人员提出化学品靶标与疾病关联蛋白在人类PPI网络上越邻近，化学品越易诱发该疾病，并首次通过比较毒理基因组数据库（CTD）的3679种化学品与280种疾病数据，结合包含18,505个蛋白质和327,924个相互作用的人类蛋白质相互作用网络，进行了超过100万对的关联分析，系统性地研究了化学物质和疾病在蛋白质互作网络中的整体模式。
研究发现，在CTD数据库中，网络邻近性对化学品-疾病关联具有通用性较强的预测能力，整体AUROC (曲线下面积)显著优于随机水平，达到0.634，且在146种疾病 (99.3%) 和74种化学类别 (98.7%) 中均表现出预测能力，最高AUROC达0.79。因此，网络邻近性原则与基于相互作用网络的药物疗效预测模型相当，具有普遍性，能反映化学物质对多种疾病和不同化学品的毒性影响，广泛适用于化学品-疾病关联预测。
图1
2. 斑马鱼急性毒性实验，验证PPI网络框架预测疾病的的准确性
随后，研究人员通过斑马鱼急性毒性实验（模型一览丨斑马鱼急性毒性评价模型）发现，以农药多效唑为例，其暴露导致的斑马鱼心、肝、肾等多器官毒性与PPI网络预测的多种疾病，如血管疾病、心脏毒性、肝损伤等高度吻合。为了评估多效唑的毒性，研究人员根据斑马鱼的死亡率曲线测定了MNLC和LC₁₀，多效唑的MNLC和LC₁₀值分别为30.2、33.4 µg/mL。进一步研究4个暴露组（1/9 MNLC、1/3 MNLC、MNLC和LC₁₀）中，多效唑对斑马鱼形态的急性毒性，结果显示，在1/3MNLC、MNLC和LC₁₀组中，观察多效唑的急性毒性靶点，如心脏、循环系统、下颌、眼睛、肝脏、肾脏、体色和体长等。在MNLC和LC₁₀组中，观察到肠道、肌肉和体节损伤；在1/9 MNLC暴露组中，未发现形态变化；各暴露组均未观察到脑畸形、躯干、尾部和脊髓弯曲、出血和血栓形成等。
接着，研究人员又通过将观察到的65种相关疾病与其余215种疾病比较，其网络接近度z分数显著更低，p值为0.025，且这些观察到的毒性所对应的人类疾病，在PPI网络中与多效唑的靶点显著接近，验证了其预测的准确性，AUROC达0.735。
图2
3. 人类暴露组数据分析，揭示网络邻近度能捕捉化学物质暴露与慢性病间的相关性
随后，研究人员进一步利用已发表的人类暴露组（Human Exposome）数据分析，包括267种血清化学物质、5696名受试者及12类慢性疾病，提取其中74种高频检测化学物质与疾病之间的36个显著正相关对，证实了36组具备显著相关性的化学品-慢性疾病对符合网络邻近规律。在人类暴露数据中，与疾病显著相关的化学物质-疾病对，其网络接近度显著低于随机预期，AUROC为0.736, p值小于0.001，证实了框架对慢性疾病风险的预测价值。
图3
4. 应用一：PPI网络框架成功识别出多效唑对血糖稳态的新毒性效应
研究人员通过应用网络邻近规律进行预测，首次实验验证了多效唑对葡萄糖稳态的新毒性效应，具备升高血糖、降低胰岛素水平的毒性。实验结果显示，多效唑暴露会导致斑马鱼体内血糖水平升高，且存在剂量-效应关系；斑马鱼体内的胰岛素水平也会因接触多效唑而下降，且这一效应与剂量呈正相关，这证明了PPI可以作为发现化学品新毒性的有效工具。
5. 应用二：PPI网络框架阐明了COVID药物筛选中的细胞毒性
研究人员应用网络邻近规律，阐明了在COVID-19药物筛选中，细胞毒性药物的靶点同样与疾病模块网络接近，并与有效药物靶点重叠；相反，无效靶点远离COVID模块，且不与有效或细胞毒性靶点重叠，从而将药效与毒性在统一网络框架下关联起来。这表明，PPI网络框架有潜力预测药物的副作用，药物的副作用也可以被视为化学物质-疾病毒性关联。
图4
6. 应用三：网络邻近性预测化学品-疾病关联的"直接命中"和"间接命中"模式
研究人员基于网络邻近规律的化学品-毒性预测方法，系统评估了“直接命中”与“间接命中”两种毒性模式在不同数据集中的分布比例，证明“间接命中”是化学物质-疾病关联的主导模式，“间接命中”模式在暴露组、CTD数据、斑马鱼实验及COVID药物中分别占44.4%、63.3%、77%与98.7%。这凸显了当前常用的针对特定靶标的筛选研究方法并不能捕捉大部分毒理和药理，而化学物质通过蛋白质相互作用网络间接影响疾病，即不直接结合疾病相关蛋白，是一种普遍但被传统靶向方法忽视的重要毒性机制，表明了基于网络间接关系方法的毒理/药理研究方法的优越性。
本研究中，斑马鱼实验由环特生物开展，斑马鱼急性毒性实验表明，农药多效唑暴露在斑马鱼中会引发剂量依赖性的多种器官形态异常，验证了其形态异常与PPI网络预测疾病的高度吻合，证实了理论框架对急性毒性预测的准确性。欢迎新老客户咨询！
03、编者点评
本研究成功建立了一个基于人类蛋白质互作网络（PPI）框架的化学药品共性毒理理论和毒性预测方法，不仅揭示了化学物质靶点与疾病模块的网络接近度是其毒性的通用标志，还通过斑马鱼急性毒性实验和人类暴露组数据分析，双重验证了新毒性、解释了复杂药物筛选结果，并首次系统性地揭示了“间接命中” 在化学毒性中的核心地位，构建了 “理论（网络科学）-验证（实验/临床数据）-应用（预测与解释）” 的研究范式，为理解化学物质的健康风险、优先评估潜在有毒化学品以及开发更全面的毒性预测模型奠定了重要的理论基础与方法学框架。
作为健康美丽产业CRO服务开拓者与引领者、斑马鱼生物技术的全球领导者，环特生物搭建了“斑马鱼、基因编辑、类器官、哺乳动物、人体”等多维生物技术服务体系，开展健康美丽CRO服务、科研服务、智慧实验室搭建三大业务。目前，环特已建立200多种斑马鱼模型，脑类器官、胃癌、心脏类器官及各种肿瘤类器官培养平台，欢迎有需要的读者垂询！
参考文献：
Gan, X., Li, & Gao, B. (2025). A protein interactome-based framework reveals the general toxicity of chemicals. Environmental Science & Technology, 59, 24291–24301.